Антиретровірусна терапія революціонізувала життя людей, які живуть з ВІЛ. У багатьох країнах тривалість життя для людей, які живуть з вірусом, зараз майже так само, як і для тих, хто не заражений.

Але антиретровірусна терапія - це не ліки. Коли він зупинений, вірус відновлюється протягом декількох тижнів майже у всіх інфікованих осіб - навіть після багатьох років супресивної терапії.

Тож дослідження ВІЛ продовжують шукати ліки. Основна увага приділяється розумінню того, де і як ВІЛ зберігається при антиретровірусної терапії. Потім це розуміння використовується для розробки терапії, яка врешті-решт дозволить нам вилікувати ВІЛ-інфекцію - або дозволить людям, які живуть з ВІЛ, безпечно припинити антиретровірусну терапію та тримати вірус під контролем.

Теоретична можливість

Протягом останнього десятиліття значно зросло наше розуміння того, де і як зберігається ВІЛ, коли хтось перебуває на антиретровірусній терапії. Зараз стало зрозуміло, що інтеграція геному ВІЛ у довговічні клітини спокою є основний бар'єр до лікування. Цей стан називається латентністю ВІЛ.

Вірус також може зберігатися при антиретровірусної терапії в інших формах. В обох моделях ВІЛ-мавп та у ВІЛ-інфікованих осіб, які отримують антиретровірусну терапію, вірус був виявлений у Т-фолікулярних хелперних клітинах, які знаходяться у спеціалізованому відділенні в лімфоїдній тканині. Ці клітини знаходяться в тій частині лімфатичного вузла, де проникнення імунно-бойових клітин або цитотоксичних Т-клітин обмежене.

У деякі тканини антиретровірусні препарати можуть погано проникати. Це також може сприяти наполегливості. Нарешті, є також деякі докази що принаймні у деяких людей та деяких сайтів вірус все ще може розмножуватися на дуже низьких рівнях.

На сьогоднішній день був лише один випадок ліки від ВІЛ. Це було в контексті трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин при лейкемії з ВІЛ-резистентними донорськими клітинами. Це явно не є здійсненною лікувальною стратегією проти ВІЛ. Але ми дізналися, що теоретично можливо повне знищення ВІЛ. Подібні підходи пробувались, але жоден інший поки не мав успіху. Всі шість осіб, які отримували подібну трансплантацію, померли від інфекції або рецидиву раку протягом 12 місяців після трансплантації.

Інша справа звіти підтвердили, що трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин навіть від звичайного донора стовбурових клітин може різко зменшити частоту заражених клітин. Але коли антиретровірусна терапія згодом була припинена, вірус все ще відновлювався - хоча це тривало місяці, а не тижні.

Ці випадки демонструють, що хоча зменшення частоти прихованих інфікованих клітин може затримати час до відновлення вірусу, існує потреба у постійному ефективному імунному нагляді проти ВІЛ, щоб тримати все, що залишається на контролі.

Генна терапія

використання генної терапії або зробити клітину стійкою до ВІЛ, або буквально вилучити її з клітини зараз активно досліджується. Початковою метою генної терапії був CCR5. Цей самий ген відсутній у деяких рідкісних осіб, які від природи стійкі до ВІЛ.

Були проведені безпечні клінічні випробування генної терапії, які елімінують ген CCR5 і роблять інші клітини стійкими до ВІЛ. Але ще потрібно зробити багато роботи, щоб збільшити кількість генно-модифікованих клітин.

Інше робота, який все ще знаходиться на стадії експериментів у пробірці, використовує генні ножиці для націлювання на сам вірус. Цей підхід може бути складнішим, ніж націлювання на CCR5. Це пояснюється тим, що вірус може швидко мутувати і змінити свій генетичний код, так що генні ножиці більше не працюють.

Інші варіанти

Починаючи антиретровірусну терапію дуже рано - від декількох днів до тижнів зараження - можна значно зменшити кількість прихованих інфікованих клітин. Це також допомагає зберегти імунну функцію. Незважаючи на те, що для більшості ВІЛ-інфікованих осіб, яким діагностують занадто пізно, неможливо, рання діагностика та лікування можуть стати ефективною стратегією підтримки імунного контролю для деяких пацієнтів.

Кілька років тому, Французькі слідчі описав, що контроль після лікування був можливий у приблизно 15% осіб, які отримували лікування протягом декількох місяців після зараження. Ці дані залишаються дещо суперечливими, оскільки в інших когортах контроль за лікуванням набагато рідше. Ми досі не до кінця розуміємо, які фактори важливі для контролю після лікування, але, схоже, природа імунної системи є критично важливою.

Цікаво, що контроль після лікування може відрізнятися у різних етнічних груп. A недавній звіт з Африки припускає, що контроль після лікування може відбуватись набагато вищі частоти в африканських популяціях, ніж у кавказців.

І раннє лікування немовлят може потенційно перевести вірус із переховування в довгоживучих на короткоживучі Т-клітини. Розуміння відмінностей у тому, де вірус зберігається у дітей та у дорослих, може надати важливу інформацію про нові стратегії пошуку ліків від ВІЛ.

"Шок і вбивство"

Активізація експресії білків ВІЛ у латентно інфікованих клітинах за допомогою препаратів, що називаються агентами, що реверсують латентність, може сприяти елімінації клітин, що експресують віруси, шляхом імунної або опосередкованої вірусом загибелі клітин. Такий підхід зазвичай називають "ударом і вбивством".

Значний обсяг досліджень допоміг визначити агенти, що зворотять затримки які зараз перевірені в експериментальних клінічних випробуваннях. Ці дослідження продемонстрували, що хоча експресія ВІЛ може бути індукована у пацієнтів, які отримують супресивну антиретровірусну терапію, це не зменшило частоту інфікованих клітин. Іншими словами, шок, але не вбивство.

Поточні дослідження розглядають способи посилити вбивство цих клітин шляхом підвищення імунної системи, наприклад, за допомогою вакцин або ліків, що викликають самогубство заражених клітин.

Профілактика та посилення імунних реакцій

Дослідженням лікування може принести користь дуже значні інвестиції у вакцини, розроблені для захисту людей від зараження. Деякі з них також можуть працювати у лікуванні. Зараз ці вакцини досліджуються в рамках клінічних випробувань на заражених антиретровірусними препаратами.

Останнім часом у Росії відбулися вражаючі успіхи лікування деяких видів раку використання препаратів, що підсилюють імунну відповідь. Вони називаються блокаторами імунних контрольних точок.

Ці препарати пожвавлюють виснажені Т-клітини, щоб вони могли перейти до дії - проти ракових клітин і, таким же чином, проти ВІЛ-інфікованих клітин. Зараз ці препарати перебувають на стадії клінічного випробування у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які лікуються від різних видів раку.

Інший спосіб посилити імунну систему - викликати дуже примітивну імунну відповідь, призначену для реагування на інфекції. Ці препарати називаються агоністи митоподібних рецепторів (TLR). У мавп агоністи TLR-7 стимулюють латентно інфіковані клітини та забезпечують ефективну імунну відповідь. Це призводить до помірного зменшення кількості заражених клітин. Зараз проводяться клінічні випробування на ВІЛ-інфікованих осіб, які отримують антиретровірусні препарати.

Потрібні інші втручання

Для успішної стратегії, ймовірно, знадобляться два компоненти: зменшення кількості вірусу, який зберігається на антиретровірусному лікуванні, та поліпшення довгострокового імунного нагляду з метою націлювання на будь-який залишковий вірус. Набагато більше роботи слід провести над лікуванням ВІЛ в умовах із низьким рівнем доходу, щоб краще зрозуміти наслідки різних штамів ВІЛ, наслідки коінфекції та вплив генетики хазяїна.

Уроки з інших галузей, зокрема онкології, трансплантації та фундаментальної імунології, є важливими для подальшого прогресу, необхідного у дослідженнях лікування. Нарешті, ми повинні переконатися, що будь-яке втручання, що веде до лікування, є економічно ефективним та широко доступним.

Впровадження комбінованої антиретровірусної терапії в середині 1990-х років досі вважається одним із найвидатніших досягнень сучасної медицини. Довічна антиретровірусна терапія залишається найкращим варіантом для будь-якої людини, інфікованої ВІЛ. Пошук ліків від ВІЛ залишається головною науковою проблемою, але багато хто вважає, що він знаходиться в межах можливостей, і, сподіваємось, він зіграє важливу роль у досягненні кінця ВІЛ.

Про авторів

Шарон Левін, лікар-консультант, відділення інфекційних хвороб, лікарня і директор Альфреда, Інститут інфекції та імунітету Пітера Доерті

Томас Аагаард Расмуссен, науковий співробітник, Інститут інфекції та імунітету Пітера Доерті

Ця стаття була спочатку опублікована на Бесіда. Читати оригінал статті.

Суміжні книги

at InnerSelf Market і Amazon